卵巢早衰免疫治疗，改善卵巢早衰的方法

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卵巢早衰打干细胞会好吗

卵巢早衰（POF）是指卵巢功能衰竭所导致的40岁之前即闭经的现象。卵巢早衰不仅影响女性的肤质、肤色和体态，还可能导致新陈代谢发生紊乱，增加骨质疏松和患心脑血管疾病的风险。当它影响到自主神经系统功能时，女性还会出现全身潮热、出汗、情绪不稳定等更年期综合证等症状，严重的可发展成抑郁症。

近年来，随着全球医学者对干细胞的研究的逐渐深入，以这一方式干预修复卵巢早衰的临床科研也取得了丰富成果。一项干细胞治疗年轻女性卵巢早衰的结果显示：干细胞让卵巢早衰女性恢复生育能力，且推迟了患者的更年期。

干细胞干预修复卵巢早衰，是经过全球众多临床验证真实有效的研究结果。

2015年，加拿大出生的ZainRajani，被称为世界上首例“干细胞婴儿”。Rajani的出生被美国时代杂志等主流媒体视为足以载入史册的事件，预示着IVF治疗不孕症的巨大突破。

自2016年2月到2017年1月，成都共向社会招募了18位符合条件的卵巢早衰患者参与临床治疗研究，而通过干细胞干预修复卵巢早衰，成功诞生的新生儿如今也正在健康茁壮成长。

干细胞干预卵巢修复的原理是什么？

旁分泌：干细胞可分泌多种细胞因子(如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、类胰岛素一号增长因子等)，抑制细胞凋亡，修复受损组织细胞。

归巢性：干细胞定植于受损伤部位并进行分化，部分补偿或替代修复其功能。

免疫调节：干细胞通过免疫调节作用，抑制机体免疫反应，促进受损组织自身修复。

抗纤维化：干细胞可通过修复卵巢间质防止卵巢纤维化，从而对受损卵巢起到保护作用。

多向分化潜力：干细胞进入损伤卵巢后可能直达损伤部位，并分化成部分血管内皮细胞，提供营养支。

调控作用：干细胞可改变部分基因表达，并通过基因改变达到调控卵巢功能的作用。

42岁卵巢早衰打干细胞能恢复吗

随着干细胞研究不断发展与知识普及，干细胞因具有组织细胞再生修复和强大免疫调节两大功能，其通过补充和修复卵巢受损组织及分泌细胞因子，调节免疫系统，为女性卵巢早衰创造了全新的细胞再生治疗模式。

1991年McElreavey KD首次报道从人脐带的华通胶（Wharton's Jelly）中分离并培养出脐带间充质干细胞(umbilical

cord mesenchymal stem cells,

UCMSC)。科学家通过实验研究证实，注射脐带间充质干细胞能明显提高卵巢储备能力，细胞的增殖和生育能力。

在2018年，我国迎来了干细胞治疗卵巢早衰临床试验诞生的首个健康宝宝，采用的就是间充质干细胞。

在2019年，北联干细胞率先采用干细胞卵巢靶向种植技术，为广大卵巢早衰无法生育的患者解决了难题。

干细胞治疗卵巢早衰四种机制

传统措施对于卵巢早衰目前尚无明显疗效。那么，间充质干细胞是如何帮助卵巢早衰进行有效修复与治疗的？

1、调节卵巢血管生成

研究发现，卵巢早衰患者接受间充质干细胞移植后，卵巢壁龛内血管生成增多，明显改善周期性发生的愈合过程，助于卵巢的恢复。由干细胞产生的因子如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子-2

（FGF2）和白细胞介素-6（IL-6）等，均可在体内外促进动脉生成。表明间充质干细胞能显著提高卵巢血管生成和血液灌注。

2、促进原始卵泡存活和防止颗粒细胞凋亡

卵巢早衰患者的卵巢内卵泡数目明显减少。研究结果发现，间充质干细胞通过分泌血管生成素（ANG）等蛋白促进卵泡存活，ANG抗体中和间充质干细胞分泌的血管生成素后，卵泡存活率明显下降。另外，间充质干细胞对颗粒细胞凋亡有抑制作用。目前有报道称间充质干细胞共培养可降低微粒细胞中促凋亡蛋白P21和Bax的水平，提高原癌基因c-myc水平，并发现干细胞培养液中存在不同的细胞因子V

E G F、H G F、I GF-1，在体外和体内均可减少颗粒细胞凋亡，促进其增殖。

3、免疫调节

间充质干细胞具有强大的免疫调节作用，通过释放多种活性物质来调节免疫失衡。干细胞可以调节不同免疫细胞群之间或者是促炎与抗炎细胞因子之间的平衡，通过调节巨噬细胞、调节T淋巴细胞及相关细胞因子，在卵巢微环境中发挥免疫调节作用。另外，移植干细胞后卵巢内SOD歧化酶降低，表明卵巢生态位的恢复也是对该微环境中氧化应激的调节所致。

4、抗纤维化

在干细胞移植后，卵巢中出现胶原水平下降，表明干细胞在卵巢损伤修复过程中的作用还包括抗纤维化作用。实际上，间充质干细胞能抑制成纤维细胞的增殖，减少细胞外基质的沉积，这种抗纤维化作用与一些可溶性因子，如HGF、肾上腺髓质和碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)有关。

综述：间充质干细胞主要通过旁分泌效应分泌大量的可溶性因子和趋化因子参与免疫调节，抗纤维化调节血管生成等。

卵巢早衰怎么治疗

疾病治疗

对于一个年轻的POF患者来说，POF给她们带来的不仅是生理的影响，还有更严重的心理的影响，特别是当听说卵巢早衰无药可治且不能逆转后，对于还未生育的患者更犹如晴空霹雳，这就意味着她们今后再也不可能有自己的后代，这种痛苦是可想而知的。随即而来的就是对自己和家人的埋怨，如不该这么晚看病、不该避孕、不该做人流、父母的基因不好等。的确，到目前为止，除了有明确自身免疫性疾病引起的卵巢抵抗综合征可以通过免疫抑制治疗获得肯定效果外，对大部分不明原因的特发性POF来说，尚没有被证明确实有效的治疗措施来恢复或保护卵巢功能。国内外有很多关于POF患者发生妊娠的报道，但在这些报道中缺乏大样本的病例对照研究，van Kasteren对这些文献（52个病例报道、8个观察研究、9个非对照研究、7个对照研究）进行总结后得出结论：POF患者在确诊后仍有5%-10%的机会怀孕，但任何治疗措施都不能使这个妊娠率增加，即治疗或不治疗怀孕的可能性都是5%-10%，而且这种可能是不可预测的。这似乎打消了临床大夫对卵巢早衰治疗的积极性。事实上，把大量的时间和金钱花在不见效果的促排卵上的确是一种浪费。所以，对于卵巢早衰的患者来说，最重要的治疗就是雌孕激素替代治疗缓解症状、预防远期并发症（骨质疏松、心血管疾病，早老性痴呆等）、防止子宫萎缩（为赠卵胚胎移植作准备），同时进行心理治疗，改变观念，对于未生育的妇女，不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢复甚至妊娠，应在观念和经济都接受的合适的时机接受赠卵胚胎移植助孕。

雌孕激素替代治疗（HRT）

雌孕激素替代治疗对于年轻的POF患者来说是非常重要的，即可以缓解低雌激素症状及泌尿生殖道萎缩（为赠卵胚胎移植作准备），又可以预防远期并发症（骨质疏松、老年性痴呆症等）、结肠癌的风险降低37%。但长期HRT也有一定的风险，如子宫内膜癌和乳腺癌的发生，但研究表明孕激素每月应用时间大于10d时的雌孕激素替代治疗可使子宫内膜癌的风险几乎降至零，而乳腺癌的风险略有增加，但死亡率不增高。通常采用雌、孕激素序贯联合方案。在应用HRT之前，应进行个体化的利弊权衡，并进行必要的监测和随访。HRT的最新观点认为孕激素的应用会增加乳腺癌的风险，但不用孕激素又会增加子宫内膜癌的风险，所以对于没有生育要求的POF患者，可以应用经皮吸收的雌激素贴片，没有肝脏的首过效应从而减少对肝功能的损害，同时带孕激素的宫内环减少内膜癌的风险又不增加乳腺癌的风险，两全其美。对于已经切除子宫的POF患者，则可仅应用雌激素的皮肤贴片，不必用孕激素。

预防骨质疏松：除HRT外，每天保证1200mg的钙的摄入。VitD 400－800IU/天，进行必要的体育锻炼，如走路、瑜珈或太极等。

对于POF患者，HRT雌激素用量应比绝经妇女多，因为年轻的POF患者需要更多的雌激素来缓解血管舒张症状和维持正常的阴道粘膜。所以一般用雌激素制剂共21d/月，后10d加孕激素。戊酸雌二醇属天然雌激素，其药效和药代动力学和E2相同，更符合生理，所以对于计划怀孕的妇女可推荐使用。

很多文献报道在HRT治疗期间或停药后的短期内POF患者发生排卵或妊娠。并解释可能的机理是雌激素通过负反馈减少循环中高浓度的FSH，从而解除了高促性腺激素对颗粒细胞的促性腺激素受体的降调节，随着受体的增加，卵泡内残留的卵泡恢复对促性腺激素的敏感性，从而增加排卵和妊娠的可能。

促排卵治疗

文献有很多关于对POF患者促排卵的成功经验的报道，治疗前筛选病人的条件大多是闭经时间短、血FSH水平不太高、临床判断为卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑制内源性促性腺激素（主要是FSH）至较低水平（<20IU/L）后，予足量hMG/hCG促排卵同时B超监测，要求hMG用量大、持续时间长。降调节能使促排卵成功的理论依据是降调节后内源性FSH水平降低，颗粒细胞表面FSH受体增多，增加了卵巢的敏感性。但前瞻性的病例对照研究发现这种治疗与HRT相比并没有显著性差异，van Kasteren认为妊娠稍增多与密切的监测和指导同房有关，也可以用自然的间断卵巢功能的恢复来解释。所以我们没有足够的理由来盲目地推荐患者使用促性腺激素促排卵。更正确的做法应该是叮嘱患者在感觉有雌激素增多的症状时（如阴道分泌物增多，乳房胀疼等）来医院做卵泡监测，如发现有优势卵泡，根据患者病情可积极采取措施指导同房或行IUI或自然周期/改良自然周期的IVF，及时抓住这个可遇不可求、来之不易的机会。

免疫治疗

因免疫因素是卵巢早衰的一个肯定病因，所以对有免疫因素证据的这部分卵巢早衰患者进行免疫抑制治疗是有效的。有多个免疫抑制治疗发生妊娠的报道。但van Kasteren的随机对照研究发现肾上腺皮质激素并没有影响卵巢对促性腺激素的反应性，所以他认为以前免疫抑制治疗成功的个例报道可能只是与卵巢的自然恢复巧合而已。到目前为止，还没有明确的方法鉴定免疫因素在POF中的作用，也没有明确的免疫治疗的指征和规范的用药方案，而免疫抑制治疗可引起严重副作用，所以临床上并不推荐盲目应用免疫抑制剂治疗POF。2007年的一项随机双盲对照研究，58例特发性卵巢早衰患者随机分组：研究组GnRHa+Gn+地塞米松（29例），对照组 GnRHa+Gn+安慰剂（29例）。地塞米松组6例排卵(20.7%)，安慰剂组3例排卵(10.3%)。地塞米松组有2例单胎妊娠。用地塞米松除有点嗜睡和疲劳症状无其他不适。结论：对于染色体核型正常的卵巢早衰患者，应用地塞米松和垂体降调节后促排卵治疗对卵巢功能的恢复可能有益。

DHEA治疗

DHEA50%由肾上腺皮质网状带分泌，20%由卵巢分泌，30%由外周DHEAS转化而来，体内每天产生6-8mg，血浓度为3-35nmol/L，其水平随年龄增长而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质，DHEA的含量高低影响这些激素的水平。

2009年，Mamas and Mamas发表了5例卵巢早衰妇女应用DHEA治疗的研究的初步结果。第1例妇女因卵巢早衰计划赠卵。给她用DHEA是为了增加内源性雌激素水平，因为她对戊酸雌二醇（为接受赠卵准备子宫内膜）没有反应。令人惊讶的是经过2个月的治疗，她的月经恢复，用DHEA的第3个月她自然受孕并最终分娩了一个健康的男孩。另4个妇女用DHEA治疗 3–6月，显示FSH水平下降(<20mIU/ml)。3例自然受孕，1例用CC+HMG微刺激促排卵后通过经腹输卵管宫腔内移植受孕。另有14例年龄在36-40岁的POF妇女进行DHEA的治疗并加入到他们正进行的研究。8例在治疗的3-7个月自然受孕。只有1例发生流产。另6例经6个月的DHEA治疗没有获得妊娠。5例显示FSH水平高(>40mIU/ml),可能是因为双侧卵巢子宫内膜异位囊肿的手术，1例特发性卵巢早衰，根本就没有反应。

DHEA副作用很小，若用大剂量，则有痤疮，面部毛发生长和偶尔的声音变粗。关于它的安全性，一篇DHEA应用50mg/d共52周的随机双盲研究未发现对脂代谢和胰岛素抵抗有任何影响，而且未发现对子宫内膜有负面影响。

DHEA应在生殖专家的指导下应用，应掌握应用的剂量和期限。一般50-75mg/d，应用2-4个月，一旦妊娠应停药。将来需进行更大样本的随机对照研究来证实这些结果。

赠卵胚胎移植术

1984年Lutjen等报道了世界第一例卵巢早衰卵母细胞赠送获得成活新生儿，为POF患者提供了获得生育的途径。到目前为止，赠卵胚胎移植对POF患者来说仍是获得妊娠的最有效的治疗。北京大学第三医院生殖中心报道POF患者赠卵IVF的妊娠率在新鲜胚胎移植周期可达50%，且与受卵的POF患者的年龄相关性小[9]。所以POF患者确诊后不必尽快行赠卵IVF，因为很多患者思想上不能接受这种助孕方式、找不到合适的赠卵者或卵源、经济困难等，可以等待一段时间，在思想和经济等各方面都准备充分时再行赠卵IVF也不迟。准备行赠卵IVF前，POF患者应用雌孕激素进行人工周期治疗5～6个周期，有撤退性出血；了解供卵者的月经周期，估计月经来潮日，并于供卵者的估计来潮日前3～5天受卵者开始每日口服1～4mg戊酸雌二醇（E2V），根据阴道B超监测子宫内膜的厚度及形态调整剂量，于供卵者注射hCG日开始每日肌注黄体酮（P）40mg两天，60mg三天，自移植日（取卵后第三天移植）开始每日100mg，模拟自然周期和妊娠早期，E2V和P一直维持至妊娠90天左右。但目前世界上各个治疗中心普遍存在卵母细胞来源困难的问题，我国卫生部规定今后赠卵的来源仅限于辅助生育技术获得的剩余卵母细胞，所以赠卵来源就更为局限了。Remohi等的研究发现适当延长雌激素替代的时间等待IVF的剩余赠卵并不影响成功率。这也明显减少受卵者的周期取消率（改为冻存胚胎），增加新鲜胚胎移植的几率。但作者指出雌激素替代的时间不宜超过9周，否则易出现突破性出血。

卵巢移植

2004年10月Donnez J等首次报道一例人卵巢组织冻存后自体移植使卵巢功能恢复并分娩活胎。随后几年有多个卵巢冻存和移植成功并妊娠分娩的报道。2008年一篇文献报道单卵双胎间卵巢移植：8例接受冻存组织的移植，7例新鲜皮质移植（1例3年后接受冻存组织移植，因初次移植已无功能）。所有接受移植者77-142天后出现有排卵的月经周期和正常的月经第3天血FSH水平。6例自然怀孕（1例怀孕2次），2例已分娩健康婴儿，3例妊娠中。移植物功能最长持续36个月（有一次分娩和一次流产）。卵巢功能的恢复新鲜移植与解冻移植无明显差别。

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